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アストラゼネカのタグリッソ、EGFR変異陽性非小細胞肺がん中枢神経系転移患者さんに対する良好な結果を示す新たなデータを発表
[17/11/22]
提供元：PRTIMES
提供元：PRTIMES
第III相FLAURA試験において、タグリッソは、現在の標準治療のEGFR-TKIsとの比較で病勢進行あるいは死亡のリスクを52%低減*
アストラゼネカ（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ［Pascal Soriot］、以下、アストラゼネカ）は、2017年11月18日、シンガポールで開催されたESMOアジア2017において、上皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性、局所進行あるいは進行転移非小細胞肺がん（NSCLC）患者さんの1次治療としてタグリッソを検討した第III相FLAURA試験に関し、サブグループ解析による新たなデータを発表しました。本データにおいて、ベースラインで中枢神経系（CNS）転移を有する患者さんは、脳転移においてより高い客観的奏効率を示し、第3世代不可逆的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるタグリッソ投与群が、現在の標準治療であるEGFR-TKIs（エルロチニブまたはゲフィチニブ）投与群と比べて、よりCNS病勢進行リスクが低いことを証明しました［Abstract LBA5］1。
本解析は、FLAURA試験全患者集団の23%を占める、ベースラインスキャン（独立盲検中央判定により）で一つ以上の測定可能および／または測定不能のCNS病変の存在が認められた患者さん（556例中128例：タグリッソ群61例および対照群67例）を対象に実施されました1。事前に規定されたこのサブグループ解析において、タグリッソは、現在の標準治療と比較して、CNS無増悪生存期間（PFS）において、統計学的に名目上有意な改善を示し、CNS病勢進行もしくは死亡のリスクを50%以上低減しました（ハザード比 0.48、95% 信頼性区間［CI］ 0.26-0.86、名目上のp値0.014）1。さらに、タグリッソ群は、対照群に比べ、新たなCNS病変によって病勢が進行した患者さんは少数でした（タグリッソ群対対照群：12%対30%）。タグリッソ群は、CNS客観的奏効率（腫瘍縮小測定値）もタグリッソ群において66%と高く、対照群は43%でした（オッズ比 2.5、 95% CI 1.2, 5.2、 p値0.011）1。
FLAURA試験におけるタグリッソの安全性データは過去の臨床試験において認められたデータと一貫していました1,2。タグリッソにおけるグレード3以上の有害事象（AE）の発現率は、標準治療であるEGFR-TKIsよりも低く（34%対45%）、忍容性が確認されました。タグリッソ投与群において最もよく見られたAEは下痢（58%［グレード3以上：2%］）および皮膚乾燥（32%［グレード3以上：1%未満］）で、対照群で最もよく見られたAEは下痢（57%［グレード3以上：3%］）および挫創様皮膚炎（48%［グレード3以上：5%］）でした2。
ベルギー、ルーヴェンのルーヴェン・カトリック大学病院呼吸器腫瘍医のJohan Vansteenkiste医師は次のように述べました。「進行EGFR変異陽性NSCLCにおいて、脳転移を含むCNS転移は頻繁に発現し、非常に重篤な合併症です。それらは非常に治療が困難であり、既存の経口治療薬の多くは、効果的に血液脳関門を通過することができません。FLAURA試験で示されたタグリッソのCNSに対する有効性の結果は、大きなアンメットメディカルニーズが存在する領域における臨床的アウトカムの改善を示唆しました」。
アストラゼネカのグローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサーであるSean Bohenは次のように述べました。「タグリッソはEGFR変異陽性NSCLCの標的治療の次世代治療薬であり、そのCNS活性はAURA3、 BLOOMおよびFLAURA試験において実証されています。今回のFLAURA試験のサブグループ解析は、試験登録時のCNS転移の有無にかかわらず、1次治療におけるタグリッソの一貫したベネフィットを示し、本年発表されたデータを更に支持するものです」。
FLAURA試験の詳細結果は2017年11月18日、New England Journal of Medicine （NEJM）のオンライン版に掲出されました。
* 統計学的に名目上有意なリスク低減
2017年11月22日時点で、世界でタグリッソがEGFR変異陽性NSCLCの一次治療として承認されている国・地域はありません。
以上
＊＊＊＊＊
非小細胞肺がんについて
肺がんは、男女双方のがん死因の第1位であり、すべてのがんによる死亡の約4分の1を占めています。また、肺がんによる死亡者数は、乳がん、前立腺がんおよび大腸がんによる死亡者合計を上回ります3。NSCLC患者さんのうちEGFR変異陽性の患者さんは、欧米で10-15%、アジアでは30-40%を占め4,5,6、腫瘍細胞の増殖を促進する細胞内シグナル伝達経路を阻害する既存のEGFR-TKIによる治療に非常に高い感受性を示します7。しかし、腫瘍はほとんどの場合、薬剤耐性を生じ、その結果、病勢が進行します8。既承認のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブあるいはエルロチニブによる治療を受けている患者さんの約半分において、T790Mによりこの薬剤耐性が発生します。タグリッソも病勢進行につながるこの二次変異を標的としています8,9。また、EGFR変異陽性NSCLC患者さんの約25%は診断時に脳転移を有しており、診断後2年以内にその率は約40%に増加することから、より高い中枢神経系の有効性を持つ薬剤に対するニーズも存在します10。
タグリッソについて
タグリッソ（オシメルチニブ）は第3世代不可逆的EGFR阻害剤であり、EGFR感受性変異およびEGFR T790M耐性変異の両方を阻害し、中枢神経系 （CNS）転移に対する臨床活性を発揮するよう設計されています11。タグリッソ40mg錠および80mg錠1日1回経口投与は、EGFR T790M変異陽性進行NSCLCの治療薬として米国、EU、日本、中国を含む50カ国以上で承認されています。また、タグリッソは術後補助療法ならびに他の治療薬との併用療法においても現在承認取得に向けて開発中です12,13。
FLAURA試験について
FLAURA試験は、局所進行あるいは転移性EGFR変異陽性NSCLC患者さんを対象とし、タグリッソ80mg1日1回投与の有効性および安全性を標準的な1次治療であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤 （ゲフィチニブ （250mg 1日1回経口投与） あるいはエルロチニブ （150mg 1日1回経口投与））と比較検討した試験です2。本試験は、二重盲検無作為化試験であり、30カ国の556例の患者さんを対象としています2。
アストラゼネカにおける肺がんについて
アストラゼネカは、すべての肺がん患者さんに貢献できる治療薬の開発に努めています。当社は、承認済の2つの治療薬に加えて、腫瘍細胞の遺伝子変異を標的とするものやがんに対する免疫応答を増強するものなど成長著しいパイプラインを有しています。当社は、サイエンスの限界に挑戦し続けることで、肺がんのすべてのステージおよびすべての治療ラインにおいて患者さん延命に寄与し、生活の質を改善する画期的な治療をもたらすことを目指しています。
アストラゼネカにおけるオンコロジー領域について
アストラゼネカはオンコロジー領域において歴史的に深い経験を有しており、急速に拡大しつつある患者さんの人生と当社の将来を変革する可能性のある新薬ポートフォリオを保持しています。2014年から2020年までの期間に発売を予定する少なくとも6つの新薬、および低分子・バイオ医薬品の広範な開発パイプラインを有する当社は、肺がん、卵巣がん、乳がんおよび血液がんに焦点を当てたNew Oncologyをアストラゼネカの5つの成長基盤のひとつとして進展させることに注力しています。中核となる成長基盤に加え、当社は、Acerta Pharma社を介した血液学領域への投資に象徴されるような、戦略を加速する革新的な提携および投資についても積極的に追求していきます。
アストラゼネカは、がん免疫治療、腫瘍ドライバー遺伝子と耐性、DNA損傷修復および抗体薬物複合体の4つの科学的基盤を強化し、個別化医療を推し進める併用療法の開発に挑戦し続けることでがん治療のパラダイムを再定義し、将来的にはがんによる死亡をなくすことをビジョンに掲げています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・代謝疾患、および呼吸器の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。また、炎症、感染症およびニューロサイエンスの領域においても、他社との提携を通じて積極的に活動しています。当社は、100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細についてはhttp://www.astrazeneca.comまたは、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
対象とする読者
本プレスリリースは英国・ケンブリッジにあるアストラゼネカのコーポレート本社により発信されており、当社のグローバルビジネスに関する情報を提供することを意図しています。承認状況や既承認製品の適応に関する情報は国ごとに異なる場合があり、本トピックに関する各国独自のプレスリリースがアストラゼネカが事業を展開する国々において発信している場合があることにご留意ください。
1 Vansteenkiste J, et al. CNS Response to Osimertinib Vs. Standard-of-Care EGFR-TKI as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC: FLAURA. Presented at the European Society of Medical Oncology （ESMO） Asia 2017 Congress, 17-19 November 2017, Singapore.
2 Ramalingam S, et al. Osimertinib vs SoC EGFR-TKI as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA）. Presented at the European Society for Medical Oncology （ESMO） 2017 Congress, 8-12 September 2017, Madrid, Spain.
3 American Cancer Society. Key Statistics for Lung Cancer. Available at https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/key-statistics.html. Accessed November 2017.
4 Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.
5 Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor （EGFR） Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.
6 Ellison G, et al. EGFR Mutation Testing in Lung Cancer: a Review of Available Methods and Their Use for Analysis of Tumour Tissue and Cytology Samples. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.
7 Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? J Clin Oncol. 2013:31（27）;3303-05.
8 Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research. 2013:19（8）;2240-46.
9 Wu SG, et al. The Mechanism of Acquired Resistance to Irreversible EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Afatinib in Lung Adenocarcinoma Patients. Oncotarget. 2016:7（11）;12404-13.
10 Rangachari, et al. Brain Metastases in Patients with EGFR-Mutated or ALK-Rearranged NonSmall-Cell Lung Cancers. Lung Cancer. 2015;88,108–111
11 Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014:4;1046-61.
12 National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy （ADAURA）. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106. Accessed November 2017.
13 National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466. Accessed November 2017.
アストラゼネカ（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ［Pascal Soriot］、以下、アストラゼネカ）は、2017年11月18日、シンガポールで開催されたESMOアジア2017において、上皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性、局所進行あるいは進行転移非小細胞肺がん（NSCLC）患者さんの1次治療としてタグリッソを検討した第III相FLAURA試験に関し、サブグループ解析による新たなデータを発表しました。本データにおいて、ベースラインで中枢神経系（CNS）転移を有する患者さんは、脳転移においてより高い客観的奏効率を示し、第3世代不可逆的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるタグリッソ投与群が、現在の標準治療であるEGFR-TKIs（エルロチニブまたはゲフィチニブ）投与群と比べて、よりCNS病勢進行リスクが低いことを証明しました［Abstract LBA5］1。
本解析は、FLAURA試験全患者集団の23%を占める、ベースラインスキャン（独立盲検中央判定により）で一つ以上の測定可能および／または測定不能のCNS病変の存在が認められた患者さん（556例中128例：タグリッソ群61例および対照群67例）を対象に実施されました1。事前に規定されたこのサブグループ解析において、タグリッソは、現在の標準治療と比較して、CNS無増悪生存期間（PFS）において、統計学的に名目上有意な改善を示し、CNS病勢進行もしくは死亡のリスクを50%以上低減しました（ハザード比 0.48、95% 信頼性区間［CI］ 0.26-0.86、名目上のp値0.014）1。さらに、タグリッソ群は、対照群に比べ、新たなCNS病変によって病勢が進行した患者さんは少数でした（タグリッソ群対対照群：12%対30%）。タグリッソ群は、CNS客観的奏効率（腫瘍縮小測定値）もタグリッソ群において66%と高く、対照群は43%でした（オッズ比 2.5、 95% CI 1.2, 5.2、 p値0.011）1。
FLAURA試験におけるタグリッソの安全性データは過去の臨床試験において認められたデータと一貫していました1,2。タグリッソにおけるグレード3以上の有害事象（AE）の発現率は、標準治療であるEGFR-TKIsよりも低く（34%対45%）、忍容性が確認されました。タグリッソ投与群において最もよく見られたAEは下痢（58%［グレード3以上：2%］）および皮膚乾燥（32%［グレード3以上：1%未満］）で、対照群で最もよく見られたAEは下痢（57%［グレード3以上：3%］）および挫創様皮膚炎（48%［グレード3以上：5%］）でした2。
ベルギー、ルーヴェンのルーヴェン・カトリック大学病院呼吸器腫瘍医のJohan Vansteenkiste医師は次のように述べました。「進行EGFR変異陽性NSCLCにおいて、脳転移を含むCNS転移は頻繁に発現し、非常に重篤な合併症です。それらは非常に治療が困難であり、既存の経口治療薬の多くは、効果的に血液脳関門を通過することができません。FLAURA試験で示されたタグリッソのCNSに対する有効性の結果は、大きなアンメットメディカルニーズが存在する領域における臨床的アウトカムの改善を示唆しました」。
アストラゼネカのグローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサーであるSean Bohenは次のように述べました。「タグリッソはEGFR変異陽性NSCLCの標的治療の次世代治療薬であり、そのCNS活性はAURA3、 BLOOMおよびFLAURA試験において実証されています。今回のFLAURA試験のサブグループ解析は、試験登録時のCNS転移の有無にかかわらず、1次治療におけるタグリッソの一貫したベネフィットを示し、本年発表されたデータを更に支持するものです」。
FLAURA試験の詳細結果は2017年11月18日、New England Journal of Medicine （NEJM）のオンライン版に掲出されました。
* 統計学的に名目上有意なリスク低減
2017年11月22日時点で、世界でタグリッソがEGFR変異陽性NSCLCの一次治療として承認されている国・地域はありません。
以上
＊＊＊＊＊
非小細胞肺がんについて
肺がんは、男女双方のがん死因の第1位であり、すべてのがんによる死亡の約4分の1を占めています。また、肺がんによる死亡者数は、乳がん、前立腺がんおよび大腸がんによる死亡者合計を上回ります3。NSCLC患者さんのうちEGFR変異陽性の患者さんは、欧米で10-15%、アジアでは30-40%を占め4,5,6、腫瘍細胞の増殖を促進する細胞内シグナル伝達経路を阻害する既存のEGFR-TKIによる治療に非常に高い感受性を示します7。しかし、腫瘍はほとんどの場合、薬剤耐性を生じ、その結果、病勢が進行します8。既承認のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブあるいはエルロチニブによる治療を受けている患者さんの約半分において、T790Mによりこの薬剤耐性が発生します。タグリッソも病勢進行につながるこの二次変異を標的としています8,9。また、EGFR変異陽性NSCLC患者さんの約25%は診断時に脳転移を有しており、診断後2年以内にその率は約40%に増加することから、より高い中枢神経系の有効性を持つ薬剤に対するニーズも存在します10。
タグリッソについて
タグリッソ（オシメルチニブ）は第3世代不可逆的EGFR阻害剤であり、EGFR感受性変異およびEGFR T790M耐性変異の両方を阻害し、中枢神経系 （CNS）転移に対する臨床活性を発揮するよう設計されています11。タグリッソ40mg錠および80mg錠1日1回経口投与は、EGFR T790M変異陽性進行NSCLCの治療薬として米国、EU、日本、中国を含む50カ国以上で承認されています。また、タグリッソは術後補助療法ならびに他の治療薬との併用療法においても現在承認取得に向けて開発中です12,13。
FLAURA試験について
FLAURA試験は、局所進行あるいは転移性EGFR変異陽性NSCLC患者さんを対象とし、タグリッソ80mg1日1回投与の有効性および安全性を標準的な1次治療であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤 （ゲフィチニブ （250mg 1日1回経口投与） あるいはエルロチニブ （150mg 1日1回経口投与））と比較検討した試験です2。本試験は、二重盲検無作為化試験であり、30カ国の556例の患者さんを対象としています2。
アストラゼネカにおける肺がんについて
アストラゼネカは、すべての肺がん患者さんに貢献できる治療薬の開発に努めています。当社は、承認済の2つの治療薬に加えて、腫瘍細胞の遺伝子変異を標的とするものやがんに対する免疫応答を増強するものなど成長著しいパイプラインを有しています。当社は、サイエンスの限界に挑戦し続けることで、肺がんのすべてのステージおよびすべての治療ラインにおいて患者さん延命に寄与し、生活の質を改善する画期的な治療をもたらすことを目指しています。
アストラゼネカにおけるオンコロジー領域について
アストラゼネカはオンコロジー領域において歴史的に深い経験を有しており、急速に拡大しつつある患者さんの人生と当社の将来を変革する可能性のある新薬ポートフォリオを保持しています。2014年から2020年までの期間に発売を予定する少なくとも6つの新薬、および低分子・バイオ医薬品の広範な開発パイプラインを有する当社は、肺がん、卵巣がん、乳がんおよび血液がんに焦点を当てたNew Oncologyをアストラゼネカの5つの成長基盤のひとつとして進展させることに注力しています。中核となる成長基盤に加え、当社は、Acerta Pharma社を介した血液学領域への投資に象徴されるような、戦略を加速する革新的な提携および投資についても積極的に追求していきます。
アストラゼネカは、がん免疫治療、腫瘍ドライバー遺伝子と耐性、DNA損傷修復および抗体薬物複合体の4つの科学的基盤を強化し、個別化医療を推し進める併用療法の開発に挑戦し続けることでがん治療のパラダイムを再定義し、将来的にはがんによる死亡をなくすことをビジョンに掲げています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・代謝疾患、および呼吸器の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。また、炎症、感染症およびニューロサイエンスの領域においても、他社との提携を通じて積極的に活動しています。当社は、100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細についてはhttp://www.astrazeneca.comまたは、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
対象とする読者
本プレスリリースは英国・ケンブリッジにあるアストラゼネカのコーポレート本社により発信されており、当社のグローバルビジネスに関する情報を提供することを意図しています。承認状況や既承認製品の適応に関する情報は国ごとに異なる場合があり、本トピックに関する各国独自のプレスリリースがアストラゼネカが事業を展開する国々において発信している場合があることにご留意ください。
1 Vansteenkiste J, et al. CNS Response to Osimertinib Vs. Standard-of-Care EGFR-TKI as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC: FLAURA. Presented at the European Society of Medical Oncology （ESMO） Asia 2017 Congress, 17-19 November 2017, Singapore.
2 Ramalingam S, et al. Osimertinib vs SoC EGFR-TKI as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA）. Presented at the European Society for Medical Oncology （ESMO） 2017 Congress, 8-12 September 2017, Madrid, Spain.
3 American Cancer Society. Key Statistics for Lung Cancer. Available at https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/key-statistics.html. Accessed November 2017.
4 Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.
5 Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor （EGFR） Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.
6 Ellison G, et al. EGFR Mutation Testing in Lung Cancer: a Review of Available Methods and Their Use for Analysis of Tumour Tissue and Cytology Samples. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.
7 Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? J Clin Oncol. 2013:31（27）;3303-05.
8 Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research. 2013:19（8）;2240-46.
9 Wu SG, et al. The Mechanism of Acquired Resistance to Irreversible EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Afatinib in Lung Adenocarcinoma Patients. Oncotarget. 2016:7（11）;12404-13.
10 Rangachari, et al. Brain Metastases in Patients with EGFR-Mutated or ALK-Rearranged NonSmall-Cell Lung Cancers. Lung Cancer. 2015;88,108–111
11 Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014:4;1046-61.
12 National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy （ADAURA）. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106. Accessed November 2017.
13 National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466. Accessed November 2017.
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